《医学统计学》笔记

《医学统计学》（第二版，颜虹主编，人民卫生出版社）读书笔记。

第3章：统计描述

3.1 频数分布

直方图（Histogram）

3.2 计量资料的统计描述

集中趋势

算术均值（Arithmetic Mean）
几何均值（Geometric Mean）
中位数（Median）

离散趋势

全距（Range）
分位数（Quantile）
方差（Variance）
标准差（Standard Deviation）

3.3 分类资料的统计描述

常用相对数指标

比（Ratio）：一个指标是另一个指标的几倍或百分之几
比例（Proportion）：一个集合的内部各组成部分的占比
率（Rate）：某个 时间段 内事件发生的频率或强度
- 生存率、发病率、死亡率、复发率 $率 = \frac{某时期内发生事件的观察单位数}{该时期开始时暴露的观察单位数}$ $率 = \frac{发生事件的观察单位数}{\Sigma 观察单位 \times 观察时间}$
相对危险度（Relative Risk, RR）：同一事件在两种不同情况下的 发生率 之比
- 暴露和未暴露于危险因素两种情况下的患病率之比（Prevalence Risk Ratio, PRR）
比数比（Odds Ratio, OR）
- 设 $P$ 为某事件的发生率，则比数 $Odds = P / (1 - P)$
- 比数比就是两个比数之比 $OR = \frac{Odds_1}{Odds_2} = \frac{P_1 / (1 - P_1)}{P_2 / (1 - P_2)}$

两种随机抽样方式
- 按因素的暴露和未暴露进行抽样，分别得到暴露样本和未暴露样本的发病 Odds
- 按是否发病进行抽样，分别得到发病样本和不发病样本的暴露 Odds

动态数列

增长量
发展速度和增长速度
平均发展速度和平均增长速度

率的标准化

3.4 统计图表

第4章：常见的概率分布

4.1 随机事件与概率

4.2 二项分布

Bernoulli 实验每次成功的概率为 $\pi$，那么 $n$ 次独立重复的成功次数 $X$ 服从二项分布。

$P(X=k) = C_n^k \cdot \pi^k (1-\pi)^{(n-k)}$

成功次数 $X$ 的

总体均值：$n \pi$
总体方差：$n \pi (1 - \pi)$
总体标准差：$\sqrt{n \pi (1 - \pi)}$

成功率 $X / n$ 的

总体均值：$\pi$
总体方差：$\pi (1 - \pi) / n$
总体标准差：$\sqrt{\pi (1 - \pi) / n}$

4.3 Poisson 分布

单位时间内发生某事件的次数 $X$，服从 Poisson 分布。

$P(X=k) = \frac{\lambda^k}{k!} e^{-\lambda}$

4.3 正态分布

$f(X) = \frac{1}{\sqrt{2\pi} \sigma} e^{\frac{-(x-\mu)^2}{2 \sigma^2}}$

第5章：参数估计

5.1 抽样分布与抽样误差

样本均值

从一个均值为 $\mu$、标准差为 $\sigma$ 的总体分布中随机抽取样本量为 $n$ 的样本，其样本均值 $\bar{X}$ 的期望为

$\mu_{\bar{X}} = \mu$

其标准误为

$\sigma_{\bar{X}} = \frac{\sigma}{\sqrt{n}}$

在实际中，由于总体标准差 $\sigma$ 常常是未知的，用样本标准差 $S$ 来估计，因此样本均值 $\bar{X}$ 标准误的估计值为

$S_{\bar{X}} = \frac{S}{\sqrt{n}}$

中心极限定理：

从正态分布 $N(\mu, \sigma^2)$ 的总体中随机抽取样本量为 $n$ 的样本，其样本均值 $\bar{X}$ 服从正态分布 $N(\mu, \sigma^2 / n)$。
从非正态分布中抽样，当样本量较大（$n \ge 30$），样本均值的分布接近正态分布。

样本率

从一个总体分布（成功率为 $\pi$ 的 Bernoulli 分布）中随机抽取样本量为 $n$ 的样本，其成功率为 $p$，则其期望为

$\mu_{p} = \pi$

样本率的标准误为

$\sigma_p = \sqrt{\frac{\pi (1 - \pi)}{n}}$

在实际中，由于总体率 $\pi$ 常常是未知的，用样本率 $p$ 来估计，因此样本率 $p$ 标准误的估计值为

$S_p = \sqrt{\frac{p (1 - p)}{n}}$

5.2 总体均值的估计

t 分布

标准正态分布 $N(0, 1)$ 也被称为 z 分布，对样本均值 $\bar{X}$ 进行 z 变换得到 $\frac{\bar{X} - \mu}{\sigma_{\bar{X}}}$，服从 z 分布。但是，实际中 $\sigma_{\bar{X}}$ 常常未知，用 $S_{\bar{X}}$ 代替，得到的 $\frac{\bar{X} - \mu}{S_{\bar{X}}}$ 服从 t 分布。

点估计和区间估计

两总体均数之差的区间估计

5.3 总体率的估计

点估计和区间估计

区间估计

查表法：二项分布的计算结果。
正态近似法：当 $n$ 较大，且 $np$ 和 $n(1-p)$ 均大于 5 时，样本率 $p$ 的分布近似正态分布。

两总体率之差的区间估计

正态近似法

5.4 Poisson 分布总体均数的区间估计

查表法
正太近似法

5.5 RR 值和 OR 值的估计

相对危险度 RR 是暴露组的发病率与非暴露组的发病率之比。

当 RR 大于 1 时，该因素为危险因素
当 RR 小于 1 时，该因素为保护因素

队列研究（Cohort Study）

又称前瞻性研究（Prospective Study）、随访研究（Follow-Up Study）
对不同暴露水平的对象跟踪调查其疾病发生情况
可以计算不同暴露水平组的发病率，可以直接估计相对危险度

情况1：随访期间研究对象因为失访、死亡等原因而变化，以“观察人-时”为分母计算发病率，又称为 发病密度。

组别	发病人数	观察人时数	发病密度
暴露组	$a$	$L_1$	$a / L_1$
非暴露组	$b$	$L_0$	$b / L_0$
合计	$m$	$L$	$m / L$

$\hat{RR} = \frac{a / L_1}{b / L_0}$

区间估计为

$\begin{aligned} & \hat{RR}^{\left( 1 \pm z_{\alpha/2} / \sqrt{\chi^2} \right)} \\ & \chi^2 = \frac{(aL-mL_1)^2}{mL_1L_0} \end{aligned}$

情况2：随访期间研究对象没有变化，以观察人数为分母计算发病率，又称为 累计发病率。

组别	发病人数	未发病人数	合计	累计发病率
暴露组	$a$	$b$	$n_1$	$a / n_1$
非暴露组	$c$	$d$	$n_0$	$c / n_0$
合计	$m_1$	$m_0$	$n$	$m_1 / n$

$\hat{RR} = \frac{a / n_1}{b / n_0}$

区间估计为

$\begin{aligned} & \hat{RR}^{\left( 1 \pm z_{\alpha/2} / \sqrt{\chi^2} \right)} \\ & \chi^2 = \frac{(n-1)(ad-bc)^2}{n_1n_0m_1m_0} \end{aligned}$

病例-对照研究

根据研究对象的目前发病状态划分到病例组或对照组，然后回顾性地询问过去的危险因素暴露情况，比较病例组和对照组的暴露水平差异
不能计算不同暴露水平组的发病率，通常使用优势比或比数比来近似估计相对危险度

设计1：成组设计 的病例对照研究

组别	暴露	未暴露	合计
病例组	$a$	$b$	$n_1$
对照组	$c$	$d$	$n_0$
合计	$m_1$	$m_0$	$n$

在病例组，暴露事件的 Odds 为

$Odds_1 = \frac{a/n_1}{b/n_1} = \frac{a}{b}$

在对照组，暴露事件的 Odds 为

$Odds_0 = \frac{c/n_0}{d/n_0} = \frac{c}{d}$

所以，病例组相比对照组，暴露事件的优势比为

$\hat{OR} = \frac{Odds_1}{Odds_0} = \frac{a / b}{c / d} = \frac{ad}{bc}$

当发病率很低（如小于 1% 时），OR 近似等于 RR。

Miettinen 法区间估计为

$\begin{aligned} & \hat{OR}^{\left( 1 \pm z_{\alpha/2} / \sqrt{\chi^2} \right)} \\ & \chi^2 = \frac{(n-1)(ad-bc)^2}{n_1n_0m_1m_0} \end{aligned}$

设计2：配对设计 的病例对照研究

在 1:1 配对设计病例对照研究中，每一个病例都有对应的一个对照。一对病例与对照的暴露情况可能有四种：

病例与对照都暴露（a）
病例暴露，对照未暴露（b）
病例未暴露，对照暴露（c）
病例与对照都未暴露（d）

	对照暴露	对照未暴露	合计
病例暴露	$a$	$b$	$a+b$
病例未暴露	$c$	$d$	$c+d$
合计	$a+c$	$b+d$	$n$

注：上表中 $a$、$b$、$c$、$d$ 每个数字都代表双份的样本，一份是病例，一份是对照。

如果整理成 成组设计 的表格

组别	暴露	未暴露	合计
病例组	$a+b$	$c+d$	$a+b+c+d$
对照组	$a+c$	$b+d$	$a+b+c+d$
合计	$2a+b+c$	$b+c+2d$	$2(a+b+c+d)$

可以发现，病例和对照暴露水平一致的情况（$a$ 和 $d$）没有提供暴露和发病之间的相关信息，因此估计优势比 $OR$ 只需要使用 $b$ 和 $c$。

$\begin{aligned} & \hat{OR} = \frac{b}{c} \\ & \chi^2 = \frac{(\vert b-c \vert -1)^2}{b + c} \end{aligned}$

第6章：假设检验

6.3 z 检验

6.7 检验效能

第7章：两样本均数比较的假设检验

7.1 单样本均数的 t 检验

7.2 配对样本均数的 t 检验

7.3 两独立样本均数的 t 检验

7.4 正态性检验

7.5 两样本的方差的齐性检验

7.6 两总体方差不等时均数比较的 t’ 检验

第8章：多个样本均数比较的假设检验

8.1 方差分析的基本思想与应用条件

判断多个处理组之间，处理效应是否有差异。

第9章：行列表资料的假设检验

9.1 四格表资料的 $\chi^2$ 检验

	有疗效	无疗效	合计	有效率
A 药物	$a$	$b$	$a+b$	$a/(a+b)$
B 药物	$c$	$d$	$c+d$	$c/(c+d)$
合计	$a+c$	$b+d$	$n$	$(a+c)/n$

$\chi^2$ 检验的基本思想

如果零假设成立，则各格子的实际观察频数（Observed Frequency, O）与相应的理论期望频数（Expected Frequency, E）相差不会太大，即

$\chi^2 = \sum \frac{(O-E)^2}{E}$

的值不会太大。

四格表的 $\chi^2$ 检验

组别 A、B 和总体的有效率分别是 $\pi_1$、$\pi_2$、$\pi$，其估计值分别是

$\begin{aligned} \hat{\pi_1} & = \frac{a}{a+b} \\ \hat{\pi_2} & = \frac{c}{c+d} \\ \hat{\pi} & = \frac{a+c}{a+b+c+d} \\ \end{aligned}$

$\chi^2$ 检验的基本步骤是：

建立假设
- H0：$\pi_1 = \pi_2 = \pi$
- H1：$\pi_1 \neq \pi_2$
计算期望频数和检验统计量
- 以 总体有效率 和 周边合计 计算各格子的期望频数 $\begin{aligned} E[a] & = (a+b) \cdot \frac{a+c}{a+b+c+d} \\ E[b] & = (a+b) \cdot \frac{b+d}{a+b+c+d} \\ E[c] & = (c+d) \cdot \frac{a+c}{a+b+c+d} \\ E[d] & = (c+d) \cdot \frac{b+d}{a+b+c+d} \\ \end{aligned}$
- 计算 $\chi^2$ 统计量 $\chi^2 = \frac{(a-E[a])^2}{E[a]} + \frac{(b-E[b])^2}{E[b]} + \frac{(c-E[c])^2}{E[c]} + \frac{(d-E[d])^2}{E[d]}$

交叉分类 2×2 表关联性分析

两变量相关分析

通过 $\chi^2$ 检验判断两 定性变量 之间是否相关。
通过 Pearson 相关系数或 Spearman 秩相关系数来描述两 定量变量 之间的相关关系。

9.2 配对四格表资料的 $\chi^2$ 检验

	乙法治疗有效	乙法治疗无效	合计
甲法治疗有效	$a$	$b$	$a+b$
甲法治疗无效	$c$	$d$	$c+d$
合计	$a+c$	$b+d$	$n$

注：上表中 $a$、$b$、$c$、$d$ 每个数字都代表双份的样本，一份进行甲法治疗，一份进行乙法治疗。

显然，$a$ 和 $d$ 的治疗结果一致，不影响两种治疗方法效果的差异；所以只需要比较 $b$ 和 $c$ 是否相同即可。$b$ 和 $c$ 的期望频数为 $(b+c)/2$，所以

$\chi^2 = \frac{\left( b-\frac{b+c}{2} \right)^2}{\frac{b+c}{2}} + \frac{\left( c-\frac{b+c}{2} \right)^2}{\frac{b+c}{2}} = \frac{(b-c)^2}{b+c}$

9.3 行×列表资料的 $\chi^2$ 检验

对 R 行 C 列表资料，第 i 行第 j 列的频数记作 $a_{ij}$，代表第 i 种情况（如治疗方法、暴露情况）下第 j 中结果（如疗效、发病）的频数。
那么，先计算期望频数：

$E[a_{ij}] = \left( \sum_l a_{il} \right) \cdot \frac{\sum_k a_{kj}}{\sum_{k, l} a_{kl}}$

然后，再计算 $\chi^2$ 统计量

$\chi^2 = \sum \frac{(O-E)^2}{E} = \sum_{ij} \frac{\left( a_{ij} - E[a_{ij}] \right)^2}{E[a_{ij}]}$

9.4 多个样本率的多重比较

对多个样本率进行比较时，如果拒绝零假设，则说明至少有某两个率之间存在显著差异，则需要进行多个率之间的两两比较。
Bonferroni 法：

对行×列表资料进行分割，变成多个四格表
对每个四格表进行 $\chi^2$ 检验
采用 $\alpha’ = \alpha / 比较次数$ 调整显著性水平
以 $\alpha’$ 作为检验水准，下有无统计学意义的结论

9.5 行×列表资料的 $\chi^2$ 检验的注意事项

样本含量应足够大
- 80% 以上格子的期望频数大于 5，且不存在期望频数小于 1 的格子。
- 否则，补充样本、合并行或列、删除行或列、采用 Fisher 确切概率检验。
行×列表资料经 $\chi^2$ 检验后，如果假设检验结果拒绝 H0，意味着各组总体率或构成比之间整体上存在显著差异，并不一定两两之间均有显著差异。
当结果变量为等级资料时，不采用 $\chi^2$ 检验。
- 组别和结果变量双向无序：采用 $\chi^2$ 检验
- 组别变量有序、结果变量无序：采用 $\chi^2$ 检验
- 组别变量无序、结果变量有序：采用秩和检验
- 组别和结果变量均有序、且属性相同：采用一致性检验（如 Kappa 检验）
  - 例如用两种检测方法检测样品的等级，检验两种检测方法的一致性
- 组别和结果变量均有序、但属性不同
  - 研究不同组别的结果是否存在差异：采用秩和检验
  - 研究两个有序变量是否相关：采用 Spearman 秩相关分析
  - 研究两个有序变量是否存在线性变化趋势：采用线性趋势检验
各分类间彼此互斥

9.6 频数分布拟合优度的 $\chi^2$ 检验

9.7 确切概率法

当样本量较少（如四格表资料总例数小于 40），采用 Fisher 确切概率检验。
在表格周围合计数不变的条件下，表格中各格子的频数有多种可能组合，其概率分布是超几何分布。那么，可以求出所有组合的概率，再将所有小于等于原组合（观察到的实际组合）概率的所有概率相加，作为双侧检验的 p 值。

9.8 OR 值的 $\chi^2$ 检验

参考 5.5 内容。

第10章：基于秩次的假设检验方法

秩和检验的应用场景

当计量资料不服从正态分布，或者所比较的样本间方差不齐是，不适宜采用 t 检验和方差分析
对于结果变量为等级资料（有序分类资料），不适宜采用 $\chi^2$ 检验

10.1 配对设计资料的符号秩和检验

对于计量配对资料，有观察值 $(x_i, y_i)$，有差值 $d_i = x_i - y_i$。
如果 $d$ 服从正态分布，则采用配对 t 检验即可。
如果 $d$ 不服从正态分布，则采用 Wilcoxon 符号秩和检验（Wilcoxon Signed Rank Test）。

Wilcoxon 符号秩和检验步骤

求差值
建立假设
- H0：$M_d = 0$，即差值的总体中位数等于零
- H1：$M_d \neq 0$，即差值的总体中位数不等于零
编秩：按差值的绝对值有小到大编秩，并按照差值的正负号给秩次加上正负号
- 差值为零，舍去不计
- 多个差值绝对值相等，取平均秩次
求秩和：分别求出正负秩次之和，将其绝对值记作 $T_+$ 和 $T_-$
计算统计量 T，有 $T = \min(T_+, T_-)$；有效的秩次数记作 $n$
计算 p 值，做出推断
- 若 $5 < n \leq 50$，查表
- 若 $n > 50$，正态近似法 $\begin{aligned} T & \sim N \left(\mu_T, \sigma_T^2 \right) \\ \mu_T & = \frac{n(n+4)}{4} \\ \sigma_T & = \sqrt{\frac{n(n+1)(2n+1)}{24}} \end{aligned}$

10.2 单样本资料的符号秩和检验

将每个样本取值与已知总体值（理论值、标准值或大量样本观察值）比较。

10.3 完全随机设计两独立样本的秩和检验

两组计量资料的秩和检验

两独立样本的 Wilcoxon 秩和检验步骤

建立假设
- H0：两总体分布相同
- H1：两总体分布不同
编秩：将两组数据混合、有小到大统一编秩
- 相同数据取平均秩次
求秩和：将两组样本的秩次分别相加
计算统计量 T
- 若两组样本数相等，任取一组秩和作为统计量 T
- 若两组样本数不等，以样本数较小的那组对应的秩和作为统计量 T
计算 p 值，做出推断
- 查表法
- 正态近似法

两组等级资料的秩和检验

同一等级的数据取平均秩次

10.4 完全随机设计多独立样本的秩和检验

多组计量资料的秩和检验

Kruskal-Wallis 秩和检验步骤

建立假设
- H0：多个总体分布相同
- H1：多个总体分布不同
编秩
求秩和：第 $i$ 组的秩和记作 $R_i$
计算统计量 H $H = \frac{12}{N(N+1)} \sum \frac{R_i^2}{n_i} - 3(N+1)$
计算 p 值，做出推断
- 当组数 $k = 3$，每组样本数 $n_i \leq 5$，查表
- 当组数 $k > 3$，或每组样本数 $n_i > 5$，H 近似服从 $\chi^2$ 分布

多组等级资料的秩和检验

同一等级的数据取平均秩次

多重比较

Bonferroni 法校正检验水平 $\alpha’$

10.5 随机化区组设计资料的秩和检验

第11章：简单线性回归

11.1 简单线性回归

11.2 线性回归的应用

11.3 残差分析

线性回归模型成立的四个条件

线性（Linear）
独立（Independence）
正态（Normal）
等方差（Equal Variance）
首字母相连为 LINE。

第12章：线性相关

12.1 直线相关

Pearson 相关系数

$r = \frac{\sum \left( x_i-\bar{x} \right) \left( y_i-\bar{y} \right)}{\sqrt{\sum \left( x_i-\bar{x} \right)^2} \sqrt{\sum \left( y_i-\bar{y} \right)^2}}$

12.2 Spearman 相关

Spearman 相关系数
先对变量 $x$ 与 $y$ 各自编秩，得到 $R_x$ 和 $R_y$，再代入 Pearson 相关系数的计算公式

$r_s = \frac{\sum \left( R_{xi}-\bar{R_x} \right) \left( R_{yi}-\bar{R_y} \right)}{\sqrt{\sum \left( R_{xi}-\bar{R_x} \right)^2} \sqrt{\sum \left( R_{yi}-\bar{R_y} \right)^2}}$

第13章：多因素线性回归

13.1 多因素线性回归

13.2 回归分析中的自变量选择

13.3 注意事项

一般情况，应当校正基线、年龄、性别等常规的可能混杂因素。
对实验性研究的统计分析，一般不应采用逐步回归。
将名义变量、等级变量进行数量化（转换为哑元）；连续变量也可以先离散化再哑元化。

第21章：Logistic回归分析

21.1 回归

$\rm{logit}(P) = \ln \left( \frac{P}{1-P} \right) = \beta_0 + \beta_1 x_1 + \beta_2 x_2 + \cdots + \beta_n x_n$

参数的流行病学意义

$\beta_0$ 的意义：当所有 $\beta_i = 0$，有

$\ln \left( \frac{P}{1-P} \right) = \beta_0$

所以，$\beta_0$ 代表所有因素均不起作用时，发病与不发病的概率之比（Odds）的对数。

$\beta_i$ 的意义：如果 $x_i$ 取 0 和 1，有

$\ln OR_i = \ln \left[ \frac{P_1/(1-P_1)}{P_0/(1-P_0)} \right] = \beta_i$

因此，

$OR_i = \exp(\beta_i)$

所以，$\beta_i$ 代表 $x_i$ 增加一个单位前后发病的比数比（Odds Ratio）。

21.2 条件 Logitstic 回归

按照 1:M 的比例匹配了病例和对照。